CDKL5 Tarihçesi

CDKL5'in hikayesi, ilk olarak 1966'da Avusturyalı bir çocuk doktoru olan Andreas Rett tarafından tanımlanan Rett Sendromu ile başlar. 1980'lere gelindiğinde sendromun özellikleri kesin olarak belirlenmiştir. Etkilenen çocuklar tipik olarak yaşamlarının ilk 6 ila 18 ayı boyunca normal gelişime sahiptirler, bunu takiben duraklama olur ve daha sonra gelişimlerinin gerilemesi görülür.

Daha sonra motor ve bilişsel fonksiyon kaybı, iletişim yeteneğinin kaybı, omurga problemleri (skolyoz), epilepsi ve karakteristik stereotipik el hareketleri gibi bir dizi tipik klinik özellik gelişir. Daha sonraki çalışmalar, bu vakaların çoğunda, Rett Sendromunun, MECP2 geni olarak bilinen X-kromozomu üzerindeki bir gendeki mutasyonlardan kaynaklandığını göstermiştir.

1998 yılında ise, X kromozomunun Xp22 bölgesinde yeni bir gen tanımlandı. Daha önce bu bölgeye bir dizi genetik koşul haritalandırılmıştı. Yeni gen, başlangıçta STK9 (Serin-Treonin Kinaz) geni olarak adlandırıldı. 2003 yılında, bu gendeki bozulmayı infantil spazmlar ve zeka geriliği ile ilişkilendiren bir çalışma yayınlandı. STK9 geni daha sonra Siklin Bağımlı Kinaz Benzeri-5 anlamına gelen CDKL5 olarak bilinir hale geldi.

2004 yılında, Dr. John Christodoulou ve Dr. Vera Kalsceuer tarafından CDKL5'te şiddetli nörogelişimsel bozukluk ve zeka geriliği oluşturan mutasyonlar üzerine ayrı vaka çalışmaları yayınlanmıştır. Bu makaleler, CDKL5 genindeki mutasyonların, Rett Sendromu ile örtüşen bir fenotipe (gözlemlenebilir özellikler) yol açtığı sonucuna varmıştır. Sonraki birkaç yıl boyunca, İngiltere, İtalya, Çin ve Fransa da dahil olmak üzere dünyanın dört bir yanından daha fazla çalışma ortaya çıktı.

CDKL5 artık kendi başına ayrı bir durum olarak kabul edilmektedir. CDKL5 deficiency disorder (CDD)-CDKL5 defekti hastalığı olarak tanımlandı.

Genler ve mutasyonlar – CDKL5'e ne sebep olur?

Bir mutasyonun CDD gibi bir duruma nasıl neden olabileceğini anlamak için, önce normal bir genin nasıl çalıştığını anlamak gerekir. Gen, DNA’nın belli bir kısmını oluşturan nükleotid dizisidir. Gen bir amino asit zinciri olan proteini belirlemek ve üretmek için olan bir alt yapıdır. Gen, harflerden oluşan kelimelere ve kelimeler arasında boşluklara sahip bir cümle gibi düşünülebilir.

Bir gen, ekzonlardan (kelimeler) ve intronlardan (boşluklar) oluşur. Ekzon bölgeleri proteinde okunur ve yerini alır, intronlar ise protein oluşurken kaybolur. Bu bölgelerin farklı fonksiyonları olduğu düşünülmektedir. CDKL5 geni, 21'i proteinin kodunu sağlayan 24 ekzon içerir. Genin baz çiftleri fiilen  harflerdir ve baz çiftlerinin sırası proteinin oluşumu için esastır. Her 3 baz çifti, proteini oluşturan bir amino asidi kodlar ve eğer bu düzen bir mutasyon tarafından bozulursa, protein muhtemelen düzgün bir şekilde yapılmayacak ve bu nedenle düzgün çalışmayacaktır. Mutasyonların geni nasıl etkilediğine dair örnekler aşağıda cümleler kullanılarak gösterilmiştir.

Mutasyonlara örnekler verecek olursak bir türünde, bir harfin silindiği durumu inceleyelim. Bir harf silinince bundan sonraki her şeyin kaydığı görülecektir. Yani...

Uzun ve dolambaçlı yol

"v" harfinin silinmesi ile oluşan cümle:

Uzun ed olambaçlıy ol! Olacaktır. 

Yani bir tek harfin DNA da kaybolması bu cümle örneğinde olduğu gibi proteinin tamamen yanlış okunmasına ve dolayısıyla proteinin çalışmamasına yol açabilir.

Başka bir mutasyon türü de çeviridir (İnversiyon)....

Zor bir günün gecesi ve ben bir köpek gibi çalışıyorum.

Zor bir günün köpeği ve ben bir gece gibi çalışıyorum.

İnversiyonda ise cümle içindeki bir bölge kırılır, ters döner ve tekrar cümle içine girer. Ama yine cümle anlamsız olur. Yani protein düzgün çalışamaz. 

Her cümle farklı bir şekilde etkilenmiş olsa da, her durumda genel etki, cümlenin anlamının değişmesidir. Tanımlanan bir başka CDKL5 mutasyonu, bir harfin bir başka harfle değiştirildiği mutasyonlardır. Yine cümlenin anlamını değiştiren bir sonuç olacaktır. Her birinin proteinin anlamını farklı oranlarda değiştireceği aşikardır. Bu sebeple bir mutasyon hastalığa yol açtığı zaman her hasta var olan farklı mutasyonlar farklı ağırlıklarda kliniklerle karşımıza çıkmaktadır.  

CDKL5 proteini nedir ve ne işe yarar ?

CDKL5 geni, normal beyin gelişimi için gerekli olan bir proteinin oluşturulması için talimatlar sağlar. Proteinin işlevi hakkında bilgilerimiz her geçen gün artmaktadır. AKT/mTOR, AKT/GSK-3b ve BDNF-Rac1 sinyal yolları ve NGL-1-PSD95 ile ilişkili olduğu artık bilinmektedir. Yine CDKL5 geninin MECP2 geni aktivitesi ile ilişkisi üzerinde çalışmalar bulunmaktadır. Bu sebeple Rett sendromu ile örtüşen bulguları olduğu düşünülmektedir.  CDKL5 proteini, belirli pozisyonlarda oksijen ve fosfat atomları (bir fosfat grubu) ekleyerek diğer proteinlerin aktivitesini değiştiren bir enzim olan kinaz görevi görür. Artık CDKL5’in hasarlı DNA’ya bağlandığı, çift sarmal kırılmaları tarafından indüklenen genlerin susturulmasında görevli olduğu bu konuda görevli genlerle iletişim halinde olduğu bilinmektedir. (Khanam,T, 2021)

CDKL5, Siklin Bağımlı Kinaz Benzeri 5 anlamına gelir. Bir kinaz, diğer proteinlere hareket için "enerji veren" bir proteindir ve vücutta yaklaşık 500 kinaz vardır. Belirli bir kinaz grubu sadece Siklin adı verilen başka bir proteine bağlandığında aktif hale gelir. Bu nedenle Siklin Bağımlı Kinazlar (CDK) olarak bilinirler ve tek bir ana hücrenin 2 yavru hücreye bölündüğü "hücre döngüsünde" önemli bir role sahiptirler. CDKL5 geni, Siklin Bağımlı Kinaz gibi davranan bir proteini kodlar ve bilinen 5 CDKL proteini vardır. CDKL1-4 ayrıca bir şekilde beyin gelişimi ile de ilgilidir.

CDKL5 geni, CDKL5 proteinini oluşturan bir amino asit zinciri üretmek için kopyalanır. Biyokimyasal faktörler ve kuvvetler, protein zincirinin 3 boyutlu bir yapıya dönüşmesine neden olur. CDKL5 proteini, katalitik veya kinaz alanı ve C-terminal alanı olmak üzere 2 bölgeye ayrılır. Kinaz alanı, proteinin ana fonksiyonel kısmıdır, ancak son çalışmalarda C-terminalinin CDKL5 proteininin fonksiyonunun düzenlenmesinde de önemli bir rol oynadığı açıktır.

CDKL5 proteininin tam olarak rolü henüz bilinmemektedir, CDKL5, beyinde, ağırlıklı olarak nöronal çekirdeklerde ve dendritlerde yüksek oranda çalışır ve en yüksek çalıştığı dönem, semptomların tipik olarak başladığı erken yaşlardır. 

CDKL5 proteinini yetişkin beyninde hücre çoğalması, nöronal migrasyon, aksonal büyüme, dendritik morfogenez ve sinaps gelişimi ve işlevinde yani sinir sistemi oluşumunda rolleri vardır. Rett Sendromu ile ilişkili MeCP2 proteininin işlevi ile yakından bağlantısı bilinmektedir. Ayrıca, CDKL5 proteininin yaşamın ilk birkaç haftasından itibaren beyin gelişimi için özellikle önemli olabileceği, çalışmalarda beynin belirli bölgelerinde artan varlığı nedeniyle düşünülmektedir.

Mutasyonun CDKL5 geninin hangi bölümünü etkilediği önemli mi ?

Proteinin işlevi, amino asitlerin doğru dizilimine bağlı olan 3 boyutlu yapısına bağlıdır. Bir protein kinaz, anahtar kilit gibi düşünülürse iyi çalıştığında anahtar kilide girer ve kilidi açar. Ama kilidin yayı kırılırsa, ya da anahtar farklı yerlerden kırılırsa az çalışabilir ya da hiç kilidi açamayabilir.

Mutasyonun nerede olduğu, proteini nasıl etkilediği, proteinin yapısı dışında katlanmasını, üç boyutlu yapısını ya da şeklini mi etkilediği gen fonksiyonu açısından önemlidir. .